TUhjnbcbe - 2024/9/11 19:02:00
·近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物，在NASH治疗中也展现出不俗的潜力，有分析称，NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后，GLP-1类药物的下一个征程。·“如果临床试验的结果显示疗效良好，内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前，司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的，需要经过严格的药事管理部门的审核，才能使用。”当地时间7月25日，据行业媒体Endpoints报道，丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）的明星减肥药司美格鲁肽（Semaglutide）被临床医生评为治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）领域“最受认可和期待”的药物。美国医疗保健数据咨询公司SpherixGlobalInsights展开的一项医生调查显示，52%-75%的医生表示，如果未来司美格鲁肽被批准用于NAFLD和NASH，他们“很有可能”为患者开出司美格鲁肽，另外，10%-20%的临床医生表示“一般可能”会开司美格鲁肽的处方。司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，GLP-1即胰高血糖素样肽-1，可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。GLP-1药物为何对NASH有效？医院肝胆胰外科主任李俊解释，GLP-1与肝脏细胞的受体结合以后，能够降低肝脏细胞脂肪变性，减少肝脏细胞损伤，也能减少肝脏细胞葡萄糖的输出，使得NASH疾病进程中，肝脏细胞的炎症反应和纤维化程度都有所降低。站在临床治疗的角度，李俊认为，如果临床试验的结果显示疗效良好，内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前，司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的，需要经过严格的药事管理部门的审核，才能使用。据李俊了解，临床上对于司美格鲁肽在肥胖症患者中的使用也十分谨慎，“任何药物都不是绝对安全的，司美格鲁肽的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛，还有可能会诱发胰腺炎、肾损伤、糖尿病性的视网膜病变等，有一些终末期肾病的病人不可使用，而一些NASH患者病情如较重，可能会出现不耐受。我想在存在未知风险的情况下，医生需要仔细权衡。”非酒精性脂肪肝炎是脂肪肝的下一步李俊介绍，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝脏的脂肪含量超出了正常范围，西方国家的脂肪肝大多与酒精滥用相关，而中国的脂肪肝则大多与肥胖有关，中国的脂肪肝患病率已经达到30%。这类与肥胖相关的脂肪肝，学名为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），一些病情较重的非酒精性脂肪肝病就是非酒精性脂肪肝炎，病例数量占非酒精性脂肪肝病的15%-25%。NASH再进展，可导致肝硬化、肝衰竭和死亡。NASH的确切致病原因尚不清楚，据悉与肥胖，胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等有关。严重的NASH最常见的症状包括全身乏力、恶心、食欲下降、厌油、腹胀和腹痛。如进展至肝硬化，有可能出现皮肤发黄、皮肤下出现蜘蛛状血管肿大，牙龈出血、腿脚肿胀（水肿）、肝脏肿大或脾脏肿大等。李俊表示，从症状上来说，NASH和其他肝脏的炎症比较相似，临床上有更为确切的诊断指标，比如有易患因素；除外饮酒史、除外病毒性肝炎病史；血清转氨酶升高，尤其是丙氨酸转氨酶（ALT）升高；影像学上可能看到肝脏脂肪变性；如果患者做了肝活检，可能会看到肝细胞气球样变。目前医学上对于NASH没有特定的治疗方法。李俊告诉澎湃科技，对于NASH，最重要的治疗方式是减肥，这要通过改变生活方式，调整饮食结构（控制热量摄入）和加强锻炼来达到，进而逆转肝脏细胞内的脂肪堆积，改善肝脏的损伤和肝纤维化，同时也能减轻高血压、高血脂和高血糖等代谢性疾病的病情。“一般来说，NASH患者初步治疗的目标是体重降低10%。但非常遗憾，只有不到一半的人可以完成这个目标。”李俊说，“这和个人的意识和意志有关。”李俊表示，其他治疗方式还包括减重手术，发生肝癌或肝衰竭的NASH患者可能需要肝移植。除此之外，还有药物治疗，主要分为三大类：第一类是减少肝脏损伤的药物，第二类是改善糖脂代谢的药物，还有一些抗血小板药物，甚至会用到甲状腺激素。一些新型的药物也在使用或临床试验中，不过其作用有待进一步明确。诺和诺德、礼来“双雄斗艳”NASH堪称药物研发黑洞。自年NASH被提出以来，药物研发之路已经走了几十年，但大量药企折戟于研发阶段，辉瑞、诺华、吉利德都曾砍掉NASH管线（Pipeline，指正在研发中的项目）。有专家认为，造成研发困难的根本原因是NASH发病机制复杂。此外，FDA严格规定了NASH药物3期临床试验的替代终点，必须采用肝组织穿刺病理学评价，影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步增加了NASH/NAFLD药物的获批门槛。当前，除印度曾批准一款药物外，全球尚无针对NASH适应症的药物上市。然而，这块蛋糕并不小。据全球医药市场研究机构EvaluatePharm和全球著名增长咨询公司弗若斯特沙利文（FrostSullivan）的评估，到年，全球NASH药物市场预计将达到-亿美元。目前正在研发的NASH药物主要针对脂肪变性、炎症和纤维化。FXR激动剂、THR激动剂和GLP-1受体激动剂是最主要的三类在研NASH药物。近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物，在NASH治疗中也展现出不俗的潜力，有分析称，NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后，GLP-1类药物的下一个征程。在这条赛道上，跨国药企仍然是领跑者。诺和诺德的“重磅炸弹”司美格鲁肽注射液已在欧美获批降糖和减重适应症，中国的减重适应症在上市申请中。在NASH领域，它也是进展最快的GLP-1类药物，目前处于临床3期。在一项安慰剂对照的2期临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT）中，名NASH患者被分成4组，分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂治疗。试验结果显示，接受最高剂量（0.4mg）司美格鲁肽治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，接受最低剂量（0.1mg）司美格鲁肽治疗组的患者中，40%的患者NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。这表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著消除NASH症状。肝脏受到损伤后会形成瘢痕，在医学上称为肝纤维化。它是影响慢性肝病预后的重要因素，也是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段。在改善肝纤维化方面，该试验并未显示出组间差异。接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中，43%的患者纤维化有所改善，安慰剂组的这一数值为33%。不过在接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中，只有5%的患者出现纤维化恶化，安慰剂组为19%。但这项研究结果仍然使人们在NASH药物研发领域看到了希望。年3月25日，相关论文在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。在另一项2期临床试验中，司美格鲁肽的表现令人失望：71名患有代偿性肝硬化（疾病的F4期）的NASH患者每周接受2.4mg司美格鲁肽治疗，只有10.6%的患者的肝纤维化得到改善，同时NASH没有恶化，数据并未超越安慰剂组的29.2%。不过，这并未损伤诺和诺德的信心，据行业媒体FierceBiotech报道，诺和诺德发言人曾在去年表示，“司美格鲁肽的NASH适应症开发仍在进行中，处于第3阶段。”澎湃科技日前向诺和诺德方面确认，司美格鲁肽在中国的NASH3期临床试验目前仍在进行中。在减重和降糖领域，美国跨国药企礼来（LLY.US）是诺和诺德的劲敌，其研发的葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体三重激动剂（俗称“tripleG”）Retatrutide（RETA），用48周减重24.2%的2期临床数据，立下了减重的新标杆。在NASH领域，礼来也正与诺和诺德“双雄斗艳”。6月26日，礼来在第83届美国糖尿病学会学术会议（ADA）上公布了Retatrutide在NAFLD治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据。这项研究入组了例患者，其中有98例为NAFLD患者。亚组研究结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果，NASH相关的生物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。在8mg和12mg剂量下，患者肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外，超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高，超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。数据公布后，礼来的股价应声上涨2.6%，其余从事NASH药物研发的公司则纷纷暴跌。6月30日向美国食品药品监督管理局（FDA）提交THR-β口服激动剂新药申请（NDA的）MadrigalPharmaceuticals(MDGL)，股价下跌13.3%。其药物的临床数据显示，高剂量组患者在治疗52周后，肝脏脂肪水平降低了51%。不过，Retatrutide的副作用同样引发